Revista de Ciencias Tecnológicas (RECIT). Volumen 3 (1): 10-22.
Revista de Ciencias Tecnológicas (RECIT). Universidad Autónoma de Baja California ISSN 2594-1925
Volumen 3 (1): 10-22. Enero-Marzo 2020 https://doi.org/10.37636/recit.v311022.
10
ISSN: 2594-1925
Preparación de películas mucoadhesivas de complejos de
polielectrólitos para la liberación de diacetato de
clorhexidina
Preparation of Mucoadhesive Films of Polyelectrolyte Complexes for the
Release of Chlorhexidine Diacetate
Vea-Barragán Ayla Carolina
1
, Castillo-Martínez Nydia Alejandra
2
, Serrano-Medina Aracely
3
,
López-Maldonado Eduardo Alberto
1
, Meléndez López Samuel Guillermo
1
, Cornejo-Bravo José
Manuel
1
1
Facultad de Ciencias Químicas e Ingeniería, Universidad Autónoma de Baja California, Unidad
Otay, Tijuana, Baja California, México.
2
Centro de Ciencias de la salud, Unidad Valle de las Palmas, Universidad Autónoma de Baja
California, Tijuana, Baja California, México. Blvd. Universitario No. 1000, Valle San Pedro. CP:
21500
3
Facultad de Medicina y Psicología, Universidad Autónoma de Baja California, Unidad Otay,
Tijuana, Baja California, México
Autor de correspondencia: Cornejo-Bravo José Manuel, Facultad de Ciencias Químicas e Ingeniería,
Universidad Autónoma de Baja California, Unidad Otay, Tijuana, Baja California, México,
jmcornejo@uabc.edu.mx clave ORCID 0000-0002-0013-8937.
Recibido: 15 de Septiembre del 2019 Aceptado: 10 de Enero del 2020 Publicado: 15 de Enero del 2020
Resumen. - Las películas de complejos de polielectrólitos pueden ser un vehículo para liberación
controlada de fármacos en la cavidad oral, buscando la interacción de la película con el epitelio de
la mucosa bucal, dado que con el fenómeno de bioadhesión se logra la retención del sistema en el
sitio deseado para la liberación. En el presente trabajo se desarrolló un sistema de liberación usando
polímeros polielectrólitos de carga opuesta que forman películas por complejación iónica. Las
películas fueron cargadas con diacetato de clorhexidina para el tratamiento de infecciones bucales.
Se empleó el método evaporación de solvente para la preparación de las películas, conteniendo goma
arábiga y quitosano (1:1) y Noveon AA-1® 2% (p/v), este último se incluyó por sus propiedades
mucoadhesivas. Se prepararon películas con las mismas proporciones de polímeros, pero agregando
diacetato de clorhexidina disuelto en etanol 2% w/v, previo a la evaporación del disolvente para la
formación de las películas. Los estudios de hinchamiento muestran que las películas se hinchan en
soluciones que simulan las condiciones de pH bucal. Las películas cargadas con el fármaco liberan
in vitro, más del 90 % del fármaco en 24 horas. Las pruebas microbiológicas mostraron que las
películas cargadas con diacetato de clorhexidina inhiben el crecimiento E. coli y P. aeruginosa, en
las pruebas de sensibilidad estandarizadas. Las películas estudiadas muestran características
adecuadas para la liberación de diacetato de clorhexidina, demostrando la inhibición del crecimiento
de microrganismos patógenos por lo que tiene potencial para utilizarse en el tratamiento de pacientes
con infecciones bucales tales como gingivitis y enfermedad periodontal.
Palabras clave: Películas polielectrolíticas; Mucoadhesion; Diacetato clorhexidina.
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Abstract. - Polyelectrolyte complexe’s films can be a vehicle for the controlled release of drugs in the
oral cavity, seeking the interaction of the film with the epithelium of the buccal mucosa. The
bioadhesion phenomenon is the retention of the system at the desired site to achieve liberation. In the
present work, a release system was developed using polyelectrolyte polymers of opposite charge that
form films by ionic complexation. The films were loaded with chlorhexidine diacetate for the treatment
of oral infections. The solvent evaporation method was used for the preparation of films, containing
arabic gum and chitosan (1: 1) and Noveon AA-1® 2% (w/v), which was included for its mucoadhesive
properties. The films were prepared with the same proportions of polymers but adding chlorhexidine
diacetate dissolved in ethanol 2% (w/v), before the evaporation of the solvent for the formation of the
films. Swelling studies shows that films swell in solutions that simulate oral pH conditions. The films
loaded with the drug release in vitro more than 90% of the drug in 24 hours. Microbiological tests
showed that films loaded with chlorhexidine diacetate inhibit the growth of E. coli and P. aeruginosa
in standardized sensitivity tests. The films studied show suitable characteristics for the release of
chlorhexidine diacetate, demonstrating the inhibition of the growth of pathogenic microorganisms, so
they have potential to be used in the treatment of patients with oral infections such as gingivitis and
periodontal disease.
Keywords: Polyelectrolyte films; Mucoadhesion; Chlorhexidine diacetate.
1. Introducción
Dentro de las últimas décadas se ha
puesto en atención la ruta bucal
transmucosa como una nueva
alternativa para la administración de
fármacos. La ruta bucal ofrece diversas
ventajas como: su alta aceptación por el
paciente, alta vascularización y poca
actividad enzimática, así como evitar el
efecto de primer paso y mejorar la
biodisponibilidad del fármaco [1].
El propósito de esta ruta es mantener
una liberación bucal óptima por lo que
requiere que los dispositivos contengan
propiedades bioadhesivas para prologar
la unión con la mucosa oral. Para este
objetivo se han empleado polímeros
bioadhesivos y estos deben exhibir una
buena adhesión hacia la mucosa y buena
flexibilidad en sus cadenas poliméricas
[2]. Dentro de esta ruta bucal se ha
ideado diferentes formas farmacéuticas
como: tabletas, películas, cremas,
soluciones viscosas, sprays,
microsuspenciones y nanosupensiones,
utilizando polímeros bioadhesivos
como excipientes con y liberando un
fármaco de interés [3]–[8].
Longer y Robisson definen como
bioadhesión/mucoadhesión como la
propiedad de una macromolécula
natural o sintética de adherirse a la
superficie mucosa o epitelial [9]. Los
polímeros mucoadhesivos pueden ser
naturales como el quitosano (QT) y
goma arábiga (GA) o sintéticos como el
poliácido acrílico o sus derivados [10].
Sin embargo, los polímeros naturales
han captado la atención en el uso de
sistemas de liberación debido a sus
ventajas como las económicas, no
tóxicos, potencialmente compatibles y
degradación bajo condiciones
fisiológicas [11].
El quitosano es un producto de la
quitina, un polisacárido natural, es
mayormente encontrado en el
exoesqueleto de los crustáceos, insectos
y hongos. Es un polisacárido compuesto
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de glucosamina y N-acetil glucosamina.
Las unidades de la cadena biopolimérica
dependen del método de preparación vía
entrecruzamiento aleatorio N (1- 4) o
distribuidos en bloques a través de la
derivatización de quitina a quitosano.
Este último es de sumo interés ya que es
biocompatible, no tóxico y
mucoadhesivo [12], [13].
La goma arábiga (GA) está compuesta
por polisacáridos como cadena principal
contiene galactano y está ligeramente
ramificada con galactosa y arabinosa
[14]. GA es un polielectrólito débil
debido a los grupos carboxílicos que son
responsables de la carga negativa a
valores de pH arriba de 2.216. GA es
ampliamente usada en distintas
aplicaciones debido a su alta solubilidad
y baja viscosidad a altas
concentraciones, posee buenas
propiedades emulsificantes y
microencapsulantes [15].
La mezcla de cargas opuestas de
policationes y polianiones en solución
resulta en la formación de complejos
polielectrólitos por interacción iónica
[16]. Esto tiene ventajas sobre el método
normal de polimerización ya que se
puede evitar el uso de agentes
reticulantes que se tratan de eliminar
con solventes y esto puede ser evitado
usando preparando complejos
polielectrolíticos [17].
Las enfermedades periodontales son un
grupo de condiciones infecciosas e
inflamatorias incluyendo la gingivitis
que afecta la estructura de soporte de los
dientes. Estas enfermedades ocurren
cuando la bacteria de la placa dental
invade el tejido circundante y existe una
acumulación de placa en el margen
gingival induciendo a una respuesta
inflamatoria. El resultado es una
formación de bolsas entre la gingiva y el
diente que hace el ambiente perfecto
para que se desarrolle el crecimiento de
una bacteria responsable de la
enfermedad [18]. Uno de los
tratamientos para esta enfermedad
periodontal es el uso de clorhexidina en
solución ya que es un agente
antimicrobiano de amplio espectro y es
también ampliamente usado dentro de
los tratamientos dentales contra la
formación de placa y enfermedad en la
cavidad givigival [19].
Se propone como objetivo de este
trabajo crear películas mucoadhesivas
con los polielectrólitos de quitosano
(QT) y goma arábiga (GA), incluyendo
policarbofil Noveon AA-1, cargados
con diacetato de clorhexidina (Clx), ya
que este tipo de formulación puede
retenerse en la mucosa oral ayudando a
prolongar la terapia medicamentosa
hacia el paciente con la enfermedad
periodontal.
2. Metodología
2.1 Materiales
Los químicos utilizados fueron:
quitosano (bajo peso molecular), goma
arábiga, policarbofil Noveon AA-1
(PC), ácido acético, etanol, diacetato de
clorhexidina al 99% de pureza y fosfato
monobásico de potasio, se emplearon
con grado reactivo y obtenidos de Sigma
Aldrich.
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2.2 Preparación de películas con
diacetato de clorhexidina
La preparación de las películas se llevó
a cabo por el método de evaporación de
disolvente, para este proyecto se
utilizaron polímeros bioadhesivos que
fueron dispersados en diferentes
disolventes dependiendo de sus
propiedades. Se preparó películas que
contenía la siguiente proporción de
goma arábiga y quitosano (1:1), estos
polímeros se disolvieron en agua y ácido
acético glacial al 1% (p/v)
respectivamente, seguidamente se
disolvió el diacetato de clorhexidina en
etanol 2% (p/v) en el volumen final de
la preparación. Posteriormente la
preparación se homogenizó a 5000 rpm
por 10 minutos, a continuación, se vacía
en moldes de vidrio y se deja secar por
48 horas a 40 °C. Una vez seca la mezcla
se corta en cuadros de 1 cm
2
.
2.3 Caracterización de películas
polielectrolíticas
2.3.1 Prueba de grado de hinchamiento
de películas
Los estudios de grado de hinchamiento
se efectuaron de la siguiente manera: Se
pesó las películas secas individualmente
en la balanza analítica (Pioneer Ohaus
modelo PX224) y se colocaron en 50
mL de diferentes soluciones buffer (pH
2 al 9) se mantuvo la temperatura a 37 ±
0.1 °C. Después de 24 horas se pesaron
de removiendo el exceso de solución. Se
calculó el grado de hinchamiento por
diferencia de pesos con la siguiente
ecuación:
Q= (W
1
-W
0
)/W
0
(1)
Dónde:
W
0
: Peso seco de la película
W
1
: Peso de la película 24 horas
sumergido en la solución.
2.3.2 Espectroscopia de Infrarrojo
(FTIR-ATR)
Se registraron los espectros de
reflectancia total atenuada infrarroja de
la transformada de Fourier de los
componentes individuales de la película
y el fármaco comparándose con la
película cargada con fármaco, utilizando
un espectrómetro Thermo Scientific
modelo Nicolet iS5 con 16 escaneos,
tomadas en el rango de 4000-550 cm-
1
.
2.4 Liberación de fármaco
La cinética de liberación del fármaco se
evaluó colocando las películas en 100
mL de buffer de fosfatos pH 6.8 en un
baño con temperatura y oscilación
(VWR® modelo 1217) a 50 rpm de
oscilación a 37 °C se colectaron
muestras a diferentes tiempos de
muestreo (0.25, 0.50, 0.75, 1, 2, 4, 8, 12
y 24 horas), reponiendo el volumen de
medio retirado. Las muestras se
analizaron por espectrofotometría UV-
Vis a 254 nm. Este procedimiento se
realizó por triplicado.
2.5 Pruebas antimicrobianas
Se utilizó la Guía estandarizada para
levaduras [20].
Las películas con fármaco se colocan en
la superficie de una placa de agar
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Sabouraud-dextrosa con azul de
metileno y un inóculo de:
Candida albicans ATCC 90028
Staphylococcus aureus ATCC
25923
con concentración equivalente al
estándar de turbidez McFarland 0.5. Las
placas se incuban a 35 ± 2 °C durante 24
horas. Se mide el diámetro del halo de
inhibición a las 24 horas. Las zonas de
inhibición se interpretan de acuerdo a la
concentración mínima inhibitoria (CMI)
de las tablas que se encuentran en la guía
M44-A3.
Guía estandarizada para bacterias
aerobias [21]
Las películas con fármaco se colocan en
la superficie de una placa de una placa
de agar Mueller Hinton inoculada con
una suspensión bacteriana de las cepas
de referencias:
• Escherichia coli ATCC 25922
• Enterococcus faecalis ATCC 29212
• Pseudomonas aeruginosa ATCC
29853
Con concentración equivalente al
estándar de turbidez McFarland 0.5. Las
placas se incuban a 35 ± 2 °C durante 16
a 18 horas. Se mide el diámetro del halo
de inhibición después de la incubación
de 24 horas. Las zonas de inhibición se
interpretan de acuerdo a la
concentración mínima inhibitoria (CMI)
de las tablas que se encuentran en las
tablas de la misma guía.
2.6 Prueba de bioadhesión
El experimento de bioadhesión se llevó
a cabo usando el texturómetro CT3
Brookfield Texture Analyzer
(Middleboro, MA, USA) con una celda
de carga de 250 N con el anillo de
mucoadhesión, usando mucosa
intestinal de conejo fresca como la
mucosa de prueba [10]. El pH de la
solución fue equilibrado a 37 ± 0.1 °C
utilizando buffer de fosfatos pH 6.8. Las
películas fueron adheridos a la sonda de
prueba usando cinta doble cara
adhesiva, antes que la película hiciera
contacto con el tejido se dejó 30
segundos como tiempo de contacto a 1
N y la sonda baja hacia la mucosa a una
velocidad de 1 mm/s
-1
[22].
Los experimentos fueron repetidos por
triplicado midiendo la fuerza de
desprendimiento de las películas
mucoadhesivos y el trabajo de adhesión.
Se utilizaron tabletas de HPMC KM4 de
200 mg, siguiendo el mismo protocolo
de las películas, como sistema
mucoadhesivo con fines de
comparación.
3 Resultados y Discusiones
3. 1 Preparación de las películas con
diacetato de clorhexidina
La Figura 1 muestra una película de
complejos polielectrólitos con una
apariencia uniforme, semitransparentes
de color ligeramente ámbar. Una vez
terminado el tiempo de secado en el
horno las películas obtenidas se
recortaron en cuadros de 1 cm
2
para su
próximo análisis.
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Figura 1. Películas de GA-QT-PC con diacetato de clorhexidina, antes de recortarse en cuadros de 1 cm
2
.
3.2 Prueba de grado de hinchamiento
de películas
En la Figura 2 se observa el
comportamiento de hinchamiento de las
películas preparados con respecto al pH
no obtuvimos hinchamiento en pH 2 al
5, ya que estas películas lograron
disolverse en estas soluciones
amortiguadoras. Sin embargo, se
observa un notable hinchamiento en el
pH 6 hasta el pH 9. La importancia de
que la película contengan un grado de
hinchamiento porque de esta manera las
cadenas poliméricas pueden
interaccionar con las proteínas
contenidas en la mucosa bucal [23]
además que estas películas muestran un
buen hinchamiento en el pH 6 ya que es
el que se acerca al pH fisiológico bucal
(pH 6.8) y esto permitirá la difusión de
los solutos contenidos en la película.
Figura 2. Grado de hinchamiento contra pH de las películas GA-QT-PC Clx.
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3. 3 Espectroscopia de Infrarrojo
(FTIR-ATR)
En la Figura 3 se observan las
espectroscopias infrarrojas de los
diferentes componentes de la película,
así como del fármaco y la película
cargada con diacetato de clorhexidina.
Obteniendo las señales características
para goma arábiga de los grupos O-H,
C-H, y C-O: 3276, 2891, 1590 y 1361
cm
-1
respectivamente. En el espectro de
infrarrojo de quitosano (Fig. 3B) se
muestran los estiramientos de las
señales de los grupos funcionales
principales N-H, C-N y C-O: 1641,
1363 y 1015 cm
-1
. Para el compuesto PC
Noveon AA-a (Fig. 3C) se detectaron
las principales señales a 1679 cm
-1
que
corresponde al estiramiento de C=O y
1447 cm
-1
el pico de flexión de CH
2
. En
el espectro de infrarrojo para diacetato
de clorhexidina (Fig. 3D) se muestran
los principales picos a 3298, 2896 estos
pertenecen a los estiramientos N-H y C-
H respectivamente y a 1598 cm
-1
la
señal de doblamiento para N-H.
Finalmente se muestra el espectro de la
película cargado con el fármaco donde
se encuentran las señales 3257 y 2896
cm
-1
que pertenecen al estiramiento de
los grupos O-H y C-H. Se muestra la
señal de doblamiento del grupo amino a
1626 cm
-1
y el pico de flexión de CH
2
a
1010 cm
-1
. Se observa la señal de la
flexión N-H de la amina desplazada
hacia la derecha lo que se sugiere es que
este grupo amino pertenece al fármaco.
Existe en la literatura reportes que este
desplazamiento puede ser la formación
de complejo entre el quitosano y la
goma arábiga por interacción
electrostática [15].
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Figura 3. Espectroscopia de infrarrojo: A) Goma arábiga, B) Quitosano, C) PC Noveon AA-1, D) Diacetato de
clorhexidina y E) Película de GA-QT-PC Clx.
3. 4 Liberación de fármaco
Se realizó la prueba de liberación de
fármaco para las películas que contienen
2% de diacetato de clorhexidina. En la
Figura 4 observamos que en las
primeras 3 horas el fármaco se logra
liberar el 60% y continua hasta su
completa liberación a las 12 horas,
demostrando una liberación sostenida
del fármaco lo cual es muy bueno para
nuestros propósitos de un sistema de
liberación del fármaco. El trabajo de
Juliano et. al [24] en el cual se preparan
films de alginato con HPMC KM4 y
clorhexidina, el comportamiento de la
liberación de clorhexidina se obtiene en
un 90% de fármaco liberado en un
periodo de 3 horas mientras en este
sistema presentado se libera por mayor
tiempo de manera sostenida.
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Figura 4. Fracción liberada contra el tiempo de diacetato de clorhexidina
3. 5 Pruebas antimicrobianas
Se ejecutaron las pruebas de
sensibilidad antimicrobianas como se
describen anteriormente. En la Figura 5
se muestra los resultados de halo de
inhibición de 25 mm para
Staphylococcus aureus ATCC 25923 (a)
y 31 mm para Candida albicans ATCC
14053 (b).
Mientras que en la Figura 6 se muestran
los resultados de halo de inhibición a las
bacterias anaerobias: Halo de inhibición
23 mm para Escherichia coli ATCC
25922, 29 mm para Enterococcus
faecalis ATCC 29212 y 22 mm para
Pseudomonas aeruginosa ATCC
29853.
Figura 5. Se muestra el resultado de las pruebas para levaduras: a) Staphylococcus aureus b) Candida
albicans.
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Figura 6. Se muestra el resultado de las pruebas para bacterias anaerobias con las cepas: a) Escherichia coli b)
Enterococcus faecalis c) Pseudomonas aeruginosa.
3. 6 Prueba de bioadhesión
La bioadhesion se define como la unión
de una macromolécula natural o
sintética hacia un epitelio y esta unión
puede prolongarse por distintas
interacciones tales como las
electrostáticas y formación de puentes
de hidrógeno [25]. Si bien el mecanismo
de bioadhesión es dividido por lo
general en dos estados: el de contacto y
consolidación. El primer estado es el
que la macromolécula hace contacto con
la membrana mucosa, se extiende y
comienza a hincharse iniciando una
profunda unión en el mucus. En el
estado de consolidación es cuando el
material bioadhesivo es activado por la
presencia de humedad. La humedad
plastifica el sistema y permite que las
moléculas mucoadhesivas se relajen y se
unan por fuerzas van der Waals y
puentes de hidrógeno a la mucosa [26],
[27].
La fuerza de desprendimiento se define
como la fuerza máxima que se quiere
para producir una fractura entre la
película o tableta de la mucosa
(polímero/mucosa), mientras que el
trabajo de adhesión es el área bajo la
curva de fuerza/distancia y representa la
energía requerida para separar dos
sistemas [28], [29]. Se realizó la prueba
de bioadhesion obteniendo los
siguientes resultados de fuerza de
desprendimiento (N) y trabajo de
adhesión (mJ). Las tabletas preparadas
con HPMC KM4: 0.44 N y 13.58 mJ
respectivamente. Mientras los
resultados de la prueba de bioadhesion
para las películas preparadas fue 2.04 N
y 30.31 mJ.
Se obtuvo mayores valores de
bioadhesion para las películas
preparados que para las tabletas
preparadas con HPMC KM4. Se
seleccionó HPMC como referencia por
ser un mucoadhesivo bien conocido.
Los resultados indican una mejor
capacidad mucoadhesiva de las
películas estudiadas en este trabajo que
las tabletas usadas como referencia, esto
podría deberse no solo a la capacidad
mucoadhesiva de los materiales que
componen la película sino a ser una
estructura delgada de fácil hidratación.
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4. Conclusiones
Se obtuvieron películas en forma de
complejos polielectrólitos de quitosano,
goma arábiga y policarbofil (Noveon
AA-1) cargados con diacetato de
clorhexidina. Se obtuvo un grado de
hinchamiento considerable entre pH 6 y
pH 7 lo cual es adecuado para la
mucoadhesión y liberación de fármaco.
En el análisis de los espectros de FTIR
se demuestra la formación de complejos
polielectrólitos e interacción entre los
polímeros-fármaco. En la prueba de
liberación de fármaco se logró la
liberación completa de diacetato de
clorhexidina en 12 horas. Se demostró
que las películas tienen la propiedad
antimicrobiana y antifúngica debido al
fármaco, y por lo tanto pueden ser
efectivos contra la formación de
bacterias anaerobias y levaduras que se
producen debido a la enfermedad
periodontal. Se demostraron las
propiedades bioadhesivas de las
películas comparado con tabletas de
HPMC KM4. Las películas preparadas
en forma de complejos poseen buenas
características para continuar su estudio
en pruebas in vivo.
Agradecimientos
Trabajo apoyado por la 20va
Convocatoria Interna de Apoyo a
Proyectos de Investigación UABC
(3900) y del Apoyo para el
Fortalecimiento de los Cuerpos
Académicos (UABC-CA-287). Trabajo
apoyado por SEP-CONACyT (360673).
Se agradece al Dr. Héctor Magaña
Badilla por la ayuda en la realización de
los análisis FT-ATR.
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Referencias
[1] Y. Sudhakar, K. Kuotsu, and A. K. Bandyopadhyay,
"Buccal bioadhesive drug delivery - A promising option
for orally less efficient drugs," J. Control. Release, vol.
114, pp. 15-40, 2006.
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2006.04.012.
[2] S. Mansuri, P. Kesharwani, K. Jain, R. K. Tekade, and
N. K. Jain, "Mucoadhesion: A promising approach in
drug delivery system," Reactive and Functional
Polymers, vol. 100. pp. 151-172, 2016.
https://doi.org/10.1016/j.reactfunctpolym.2016.01.011.
[3] J. das Neves, R. Nunes, A. Machado, and B.
Sarmento, "Polymer-based nanocarriers for vaginal drug
delivery," Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 92, pp. 53-70,
2015. https://doi.org/10.1016/j.addr.2014.12.004.
[4] J. Saurí et al., "Formulation and characterization of
mucoadhesive controlled release matrix tablets of
captopril," J. Drug Deliv. Sci. Technol., vol. 42, no. 17,
pp. 215-226, 2017.
https://doi.org/10.1016/j.jddst.2017.03.009.
[5] K. D. Madsen, C. Sander, S. Baldursdottir, A. M. L.
Pedersen, and J. Jacobsen, "Development of an ex vivo
retention model simulating bioadhesion in the oral cavity
using human saliva and physiologically relevant
irrigation media," Int. J. Pharm., vol. 448, no. 2, pp. 373-
381, 2013.
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2013.03.031.
[6] S. Salehi and S. Boddohi, "Design and optimization of
kollicoat ® IR based mucoadhesive buccal film for co-
delivery of rizatriptan benzoate and propranolol
hydrochloride," Mater. Sci. Eng. C, vol. 97, no. June
2018, pp. 230-244, 2019.
https://doi.org/10.1016/j.msec.2018.12.036.
[7] R. Pignatello, A. H. S. Stancampiano, C. A. Ventura,
and G. Puglisi, "Dexamethasone sodium phosphate-
loaded chitosan based delivery systems for buccal
application.," J. Drug Target., vol. 15, no. 9, pp. 603-610,
2007. https://doi.org/10.1080/10611860701502806.
[8] H. O. Ammar, M. M. Ghorab, A. A. Mahmoud, and
H. I. Shahin, "Design and In Vitro/In Vivo Evaluation of
Ultra-Thin Mucoadhesive Buccal Film Containing
Fluticasone Propionate," AAPS PharmSciTech, vol. 18,
no. 1, 2016. https://doi.org/10.1208/s12249-016-0496-0.
[9] M. L. B. Palacio and B. Bhushan, "Bioadhesion: a
review of concepts and applications Bioadhesion: a
review of concepts and applications," Phil. Trans. R. Soc.
A, vol. 370, pp. 2321–2347 2012.
https://doi.org/10.1098/rsta.2011.0483.
[10] N. A. Nafee, F. A. Ismail, N. A. Boraie, and L. M.
Mortada, "Mucoadhesive delivery systems. I. Evaluation
of mucoadhesive polymers for buccal tablet
formulation.," Drug Dev. Ind. Pharm., vol. 30, no. 9, pp.
985-993, 2004. https://doi.org/10.1081/DDC-200037245.
[11] C. K. Mylangam, S. Beeravelli, J. Medikonda, and J.
S. Pidaparthi, "Badam gum: a natural polymer in
mucoadhesive drug delivery. Design, optimization, and
biopharmaceutical evaluation of badam gum-based
metoprolol succinate buccoadhesive tablets," vol. 7544,
pp. 1-12, 2014.
https://doi.org/10.3109/10717544.2014.908979.
[12] Y. Luo and Q. Wang, "Recent development of
chitosan-based polyelectrolyte complexes with natural
polysaccharides for drug delivery," Int. J. Biol.
Macromol., vol. 64, pp. 353-367, 2014.
https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2013.12.017.
[13] A. Abruzzo et al., "Chitosan / alginate complexes for
vaginal delivery of chlorhexidine digluconate,"
Carbohydr. Polym., vol. 91, no. 2, pp. 651-658, 2013.
https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2012.08.074.
[14] H. Espinosa-Andrews, J. G. Báez-González, F. Cruz-
Sosa, and E. J. Vernon-Carter, "Gum arabic-chitosan
complex coacervation," Biomacromolecules, vol. 8, no.
4, pp. 1313-1318, 2007.
https://doi.org/10.1021/bm0611634.
[15] D. Sakloetsakun, D. Preechagoon, A. Bernkop-
schnu, and T. Pongjanyakul, "Chitosan - gum arabic
polyelectrolyte complex films: physicochemical,
mechanical and mucoadhesive properties," vol. 7450, pp.
1-10, 2015.
https://doi.org/10.3109/10837450.2015.1035727.
[16] R. Tsai et al., "Chitosan / pectin / gum Arabic
polyelectrolyte complex: Process-dependent appearance,
microstructure analysis and its application," Carbohydr.
Polym., vol. 101, pp. 752-759, 2014.
https://doi.org/10.1016/j.carbpol.2013.10.008.
[17] A. A. Kassem, F. A. Ismail, V. F. Naggar, and E.
Aboulmagd, "Preparation and evaluation of periodontal
films based on polyelectrolyte complex formation," vol.
7450, no. Na CMC, pp. 1-9, 2014.
[18] L. Perioli et al., "Novel mucoadhesive buccal
formulation containing metronidazole for the treatment of
Revista de Ciencias Tecnológicas (RECIT). Volumen 3 (1): 10-22.
22
ISSN: 2594-1925
periodontal disease," J. Control. Release, vol. 95, no. 3,
pp. 521-533, 2004.
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2003.12.018.
[19] V. Ambrogi, L. Perioli, F. Marmottini, M. Moretti,
E. Lollini, and C. Rossi, "Chlorhexidine MCM-41
Mucoadhesive Tablets for Topical Use," pp. 156-164,
2009. https://doi.org/10.1007/s12247-009-9073-3.
[20] "M44-A2: Method for Antifungal Disk Diffusion
Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Guideline-
Second Edition," no. August, 2009.
https://clsi.org/media/1634/m44a2_sample.pdf.
[21] S. Testing, M100-S23 Performance Standards for
Antimicrobial, no. January. 2013.
https://www.facm.ucl.ac.be/intranet/CLSI/CLSI-
M100S23-susceptibility-testing-2013-no-protection.pdf.
[22] C. Woertz, M. Preis, J. Breitkreutz, and P.
Kleinebudde, "Assessment of test methods evaluating
mucoadhesive polymers and dosage forms: An
overview," Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 85, no. 3 PART
B, pp. 843-853, 2013.
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2013.06.023.
[23] J. O. Morales and J. T. McConville, "Manufacture
and characterization of mucoadhesive buccal films," Eur.
J. Pharm. Biopharm., vol. 77, no. 2, pp. 187-199, 2011.
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2010.11.023.
[24] C. Juliano, M. Cossu, P. Pigozzi, G. Rassu, and P.
Giunchedi, "Preparation, in vitro characterization and
preliminary in vivo evaluation of buccal polymeric films
containing chlorhexidine," AAPS PharmSciTech, vol. 9,
no. 4, pp. 1153-1158, 2008.
https://doi.org/10.1208/s12249-008-9153-6.
[25] N. A. Peppas and P. A. Buri, "Surface, interfacial and
molecular aspects of polymer bioadhesion on soft
tissues," J. Control. Release, vol. 2, pp. 257-275, 1985.
https://doi.org/10.1016/0168-3659(85)90050-1.
[26] J. D. Smart, "The basics and underlying mechanisms
of mucoadhesion," Adv. Drug Deliv. Rev., vol. 57, no.
11, pp. 1556-1568, 2005.
https://doi.org/10.1016/j.addr.2005.07.001.
[27] R. Shaikh, T. R. Raj Singh, M. J. Garland, a D.
Woolfson, and R. F. Donnelly, "Mucoadhesive drug
delivery systems.," J. Pharm. Bioallied Sci., vol. 3, no. 1,
pp. 89-100, 2011. https://doi.org/10.4103/0975-
7406.76478.
[28] C. Eouani, P. Piccerelle, P. Prinderre, E. Bourret, and
J. Joachim, "In-vitro comparative study of buccal
mucoadhesive performance of different polymeric films,"
Eur. J. Pharm. Biopharm., vol. 52, no. 1, pp. 45-55, 2001.
https://doi.org/10.1016/S0939-6411(01)00146-1.
[29] S. A. Mortazavi, D. Delil, and B. Sciences, "An
investigation of some factors influencing the in vitro
assessment of mucoadhesion," Int. J. Pharm., vol. 116, pp.
223-230, 1995. https://doi.org/10.1016/0378-
5173(94)00299-K.
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